“正如靶向精準治療一樣，我認為科研工作很重要的是持續專注、凝心聚力。”在第7個全國科技工作者日來臨之際，中國工程院院士、中國藥科大學面向精準治療的藥物代謝動力學及成藥轉化研究團隊負責人王廣基，講述了其團隊面向精準治療的創新生物藥和高端制劑成藥性評價的共性關鍵技術研究的故事。這個團隊剛剛獲得第三屆全國創新爭先獎獎牌，成員們以“成功來自于嚴格的自我管理和毅力”為科研座右銘，在創新藥物研發、成果轉化應用、助推生物醫藥轉型升級發展道路上不斷突破，在追求精業濟群、興藥為民的道路上持續鉆研。                

        作為“863”重大專項“臨床前藥代動力學關鍵技術及平臺研究”的全國牽頭人，王廣基與藥學結緣，已有近半個世紀。1977年9月，王廣基畢業于南京藥學院（現中國藥科大學）。當時，我國藥物代謝動力學研究還處在起步階段，其研究需用數學模型、數學方程等形式描述藥物在體內的動態變化過程，這門新學科讓王廣基著迷。1982年至1995年，王廣基陸續在瑞典卡羅琳斯卡醫學院、澳大利亞昆士蘭大學藥學系和新西蘭奧塔哥大學藥學院學習。

        1995年，時任中國藥科大學夏霖副校長盛邀王廣基歸國工作。面對新西蘭優渥的科研生活條件及穩定的科研前途，王廣基秉持初心，他認為科學家應該執著于科學，但是更應該執著于家國情懷，個人的成就再高也比不上看到祖國藥學事業蓬勃發展的喜悅。他謝絕了導師的續約，于1995年毅然回到了中國藥科大學任教，此后在藥大組建了中國第一個藥代動力學博士點，并主編了教育部研究生教材《藥物代謝動力學》。

        從青壯小伙到古稀之年，王廣基發揚祖國藥學事業的理想光芒絲毫未曾褪減。從1977年至今的近半個世紀里，王廣基長期在藥代動力學領域深耕細作，始終聚焦生物醫藥領域前沿，突破藥物新靶點的發現、面向精準治療的創新生物藥、細胞治療藥物和高端制劑的研發和轉化等生物醫藥領域的“卡脖子”問題。

        “科研要落地，成果要為民，只有真正到新藥開發終端解決問題、在臨床病人身上得到安全療效，才是我們科研的真諦。”王廣基講述了自己近50年來研究藥物代謝動力學的初心。藥物代謝動力學是貫穿藥物發現、開發和臨床應用全過程的重要學科，應用非常廣泛。例如，藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程是決定化合物成藥的關鍵，建立高水平的臨床前藥代動力學技術平臺對于新藥創制研發必不可少。針對中藥復雜組分檢測難、代謝途徑鑒定難、物質基礎解析難等關鍵問題，構建國際先進的中藥藥代動力學縱貫研究體系，可以揭示中藥多靶點、整體調節的作用，解決中藥體內過程“黑箱”難題，促進中藥現代化。針對 CAR-T、干細胞等細胞藥物快速發展及成藥轉化的重大需求，開發適合活細胞藥物的藥代動力學及成藥性研究技術體系，可以揭示活細胞藥物體內命運與藥效的關系，助力臨床精準治療方案制定。

        “可以說，藥物代謝動力學與人們的生活和健康息息相關，可以通過精準定量的方式解釋藥物在體內的動態過程，以具體數值解釋藥物如何發揮作用。舉一個簡單的例子，藥品說明書上通常會介紹藥物一天服用幾次，每次服用幾粒。這正是通過藥動學研究發現了藥物的作用時長以及相關濃度，并以此指導用藥。除此之外，藥物的相互作用、副作用、個體差異都與藥代動力學研究密不可分。另外，藥代動力學在新藥以及創新藥的研發過程中扮演了舉足輕重的角色：創新藥物研發初期，需要考察藥物在體內的動力學特征，推測其成藥性優劣。創新藥物研發后期，更關注通過藥物代謝動力學和臨床前研究指導臨床給藥方案的設計，藥物代謝動力學貫穿了藥物研發到臨床應用的始終，是藥物安全有效、質量可控的有力保障。”王廣基介紹。

        剖析成功格言——成功來自于嚴格的自我管理和毅力

        作為“863”重大專項“臨床前藥代動力學關鍵技術及平臺研究”的全國牽頭人，王廣基院士在國內建立了國際先進的臨床前藥代動力學技術平臺體系。他領銜的團隊面向我國生物醫藥發展的重大需求，近年來完成45個新藥/新制劑的藥代動力學及成藥性研究，合作獲得新藥證書2件、臨床試驗批件11個，為我國創新藥物研發、成果轉化應用、助推生物醫藥高質量發展做出了突出貢獻。

        面向我國生物醫藥產業國際化、轉型升級的重大需求，團隊開拓了中藥多成分藥代動力學研究理論方法，推動中藥藥代動力學研究從“單成分”到“多成分”。率先在國際上提出“靶細胞藥代動力學”研究理論，實現藥代動力學從“宏觀”血漿到“微觀”細胞的突破。建立了細胞與基因治療藥物的藥代藥效研究及成藥性評價體系，實現藥代動力學研究從“傳統化、中、生藥物”到“活細胞藥物”的變革。而在王廣基院士看來，科研的成就來自于一句座右銘——成功來自于嚴格的自我管理和毅力。

        “這句話也刻在了我們實驗室的墻上，希望團隊在做學問時能時刻銘記。正如靶向精準治療一樣，科研工作很重要的是持續專注、凝心聚力。我比較少使用智能手機，希望保持高質量的專注、鉆研。做科研就要凝練目標和方向，找準一個目標，潛心投入、全神貫注、屏息凝神地持續專注，才能實現突破。”王廣基院士說。

        近年來，我國生物醫藥產業發展迅猛，面臨重大的機遇和挑戰。藥物研發也從以前的小分子化藥、靶向藥物、抗體藥物發展至細胞藥物。王廣基院士介紹了團隊最新研究成果，目前，團隊針對CAR-T、干細胞等細胞藥物快速發展及成藥轉化的重大需求，建立了適合活細胞藥物的藥代動力學及成藥性研究技術體系，揭示活細胞藥物體內命運與藥效的關系。現已助推了2個干細胞產品獲CDE 臨床批件3項。團隊自主研發的治療狼瘡腎炎的干細胞產品獲臨床批件、國家衛健委臨床備案研究批件。2019年，南京鼓樓醫院“異體間充質干細胞治療難治性紅斑狼瘡的關鍵技術創新與臨床應用研究”榮獲國家技術發明二等獎。為了讓更多患者受益，南京鼓樓醫院孫凌云教授找到王廣基院士團隊合作，將這一醫療技術轉化為干細胞藥物，讓治療更加安全有效、質量可控。如今，這一由我國自主研發的治療狼瘡腎炎的干細胞產品已經進入II期臨床階段。

        弘揚科學家精神——包含創新、慧心、匠心與合心

        “科學家精神中最純粹的是要堅持熱愛科學，保持對科研事業的激情和追求。”在王廣基院士看來，科學家精神的第一個含義是創新。

        “創新的痛點與難點在于自主創新投入大、周期長、顯效慢，風險高。所以，我們要加強合作創新、重視‘政產學研用’一體化發展。”王廣基院士拿中醫藥的藥物代謝動力研究和成藥轉化來舉例。中藥現代化的難點是“藥效明確、藥效物質基礎不明確”，嚴重制約了中藥走向國際醫藥市場。如何建立適用于中藥多成分、多靶點的一套研究技術體系，如何從分子水平科學闡述中藥“整體觀”作用機制是揭示中藥物質基礎，促進中藥現代化的關鍵。“中藥是非常復雜的體系，在體內易發生廣泛代謝，其活性物質往往是原形成分及其代謝產物的組合。而中藥的藥效則是其所含眾多化學成分及各類代謝產物的綜合作用。因此，我們團隊不斷創新，提出中藥體內‘質變代謝、量變代謝、內化代謝’的多向代謝新理論，對于理解中藥多靶點、整體調節的作用具有重要意義；此外，建立多項中藥復雜組分及其代謝產物分析的普適性關鍵技術，可以解決中藥復雜組分體內測定難的問題。我們團隊建立化學蛋白質組新技術，可解析中藥復雜組分的作用靶標并確證藥效機制，為深入解析中藥代謝藥效關聯提供了具有普適性的技術方法；中藥大多口服利用率低，大量中藥組分蓄積于腸道。我們團隊提出‘中藥-菌群-宿主共生代謝’理論，揭示中藥組分可通過‘心腸軸’‘腦腸軸’發揮遠程調控作用。基于這個研究模式，團隊從《本草綱目》里提到‘久食令人欣喜’的一種藥材獲得靈感，并提煉出新的化合物，發掘了可以快速抗抑郁的新藥ZH01，目前已申請專利。”

        王廣基院士對科學家精神第二個定義是慧心和匠心。“藥學之慧心，強調能夠提出創新的思路和方法，以及獨到的科學見解，最終為中國醫藥行業帶來新的認識和突破，做有用、能解決臨床問題、能落地的科研；藥學之匠心，要求在實驗設計、數據分析和結果解讀等方面精益求精，追求卓越的科研品質，將科研工作推向更高的水平；慧心和匠心相輔相成，共同構成了優秀科研人員的核心素質，慧心幫助科研人員啟發創新思維，匠心則保證科研工作的嚴謹性和可靠性，確保研究結果的準確性和可重復性。因此，要不斷提升對問題的洞察力和專注，這需要廣泛的文獻閱讀、終身學習模式，同時注重實踐和實驗技能的培養。”

        王廣基院士對科學家精神第三個定義是“合心”。“做科研一定不能閉門造車，切忌只埋頭苦干，一定要學會抬頭問路。藥學本身就是一門融合了醫學、化學和生物學等多種學科的交叉學科，從事藥學研究尤其強調團隊合作的重要性，從不同的角度和思維方式中汲取靈感，啟發思維。”

        寄語高考學子——愿我們同行在精業濟群、興藥為民的道路上

        近年來，生物醫藥和大健康產業越來越受到關注和重視。江蘇是生物醫藥大省，2022年全省生物醫藥產業實現產值超5000億元，約占全國的1/6。

        “藥學承接著生命之重，是一個長耗時、高投入、高風險的產業。一種新藥的研發，往往需要歷時十余年，投入數十億元。最終進入臨床的產品僅有不到10%能獲批上市。這就意味著，藥學研究必須耐得住寂寞，受得了挫折，始終追求精益求精。”王廣基介紹，作為專業科研團隊，首要任務就是聚焦省內制藥行業的痛點難點和“卡脖子”問題，聚力原創科技攻關，形成關鍵性科技成果。同時也要發展“產學研”的合作，推動校地企共建，推動關鍵技術以及原創成果的落地。王廣基院士團隊牽頭建立了“原創藥物技術創新研究院”，助力打造醫藥產業地標“江寧藥谷”，希望能夠推動基礎研究成果快速轉化。2021年，中國藥科大學與南京江寧高新區共同成立原創藥物技術創新研究院，聚焦腫瘤、代謝性疾病、心腦血管疾病等疾病，在新靶標發現與確證、創新藥物一體化研發方面，已與天士力、華海制藥等大型醫藥企業建立了深度合作模式，截至目前設立新藥研發項目20余項。其中，團隊核心成員、中國藥科大學校長郝海平教授牽頭研發的原創雙靶標抗前列腺癌藥物，于2022年以1.2億元成功轉化給天士力帝益藥業。

        奮斗成就使命，實干托起夢想。王廣基院士深情寄語即將高考的高三學子：“歡迎學子們報考藥學。藥學的核心是關注人類的健康福祉。我國諾獎獲得者屠呦呦經過不懈探索，最終發現具有抗瘧作用的青蒿素。如果選擇了藥學專業，你們將走進一個偉大而光榮的領域——以守護人民健康為己任，以創新藥物、推動醫療進步而努力奮斗。愿你們的藥學之旅充滿成長與光彩，愿我們同行在精業濟群、興藥為民的道路上。”

來源：2023年5月31日 新華社

通訊員：姜晨、周天健  記者：耿春曉  視頻：海潤青、瞿凱亮、盧雨辰  攝影：閆瑞