近日，藥學(xué)院楊鵬教授、肖易倍教授與北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院鄧洪斌教授合作，在藥物化學(xué)領(lǐng)域頂尖期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF：8.039）發(fā)表封面文章：Novel small-molecule PD-L1 inhibitor induces PD-L1 internalization and optimizes the immune microenvironment。藥學(xué)院博士后孫程亮、博士生程瑤及協(xié)和北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博士生殷明曉為本論文的共同第一作者，楊鵬教授、肖易倍教授和鄧洪斌教授為本文的共同通訊作者。中國藥科大學(xué)為本文第一通訊單位。

PD-L1蛋白在腫瘤細(xì)胞表面廣泛分布，表達上調(diào)的PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合將抑制T細(xì)胞的增殖與激活，腫瘤細(xì)胞將實現(xiàn)“免疫逃逸”。本研究報道了一類鄰苯二甲酰亞胺類化合物，并進行了系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究。優(yōu)選化合物S4-1蛋白水平IC50值為6.1 nM，顯著抑制PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用。藥效學(xué)評估過程中，S4-1通過降低PD-1/PD-L1相互作用，在細(xì)胞和動物水平恢復(fù)T細(xì)胞的活化，增強免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性。

示意圖：S4-1阻斷PD-1/PD-L1相互作用，誘導(dǎo)PD-L1蛋白內(nèi)吞降解

研究數(shù)據(jù)顯示，S4-1可以誘導(dǎo)PD-L1內(nèi)化到細(xì)胞質(zhì)中，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中富集，這可能導(dǎo)致隨后的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解，進一步降低PD-1/PD-L1相互作用。在結(jié)腸直腸癌模型中，S4-1抑瘤作用強，抑制率達到88.8%，25 mg/kg治療組中部分模型鼠的腫瘤被完全清除。免疫微環(huán)境結(jié)果顯示，S4-1誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的M1表型極化，預(yù)示其可能通過T細(xì)胞之外的其他免疫途徑，增加抗腫瘤療效。毒理及藥代動力學(xué)研究驗證S4-1安全性良好和代謝穩(wěn)定。該化合物目前已獲得專利授權(quán)（CN 112979532 B），為腫瘤治療提供了全新候選藥物分子。

該研究工作獲得國家自然科學(xué)基金面上項目（82073701、31900687和81973366）、江蘇省自然科學(xué)基金（BK2019040713）、天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室自主課題（SKLNMZZ202209）和學(xué)校雙一流新藥研發(fā)專項（CPU2022PZQ07）的資助。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01801

（供稿單位：藥學(xué)院，撰寫人：劉華，審稿人：黃欣、鄭詩翌）