近日，我校胡慶華教授團隊在權(quán)威期刊European Heart Journal在線發(fā)表了最新研究成果：Macrophage P2Y6 receptor deletion attenuates atherosclerosis by limiting foam cell formation through phospholipase Cβ/store-operated calcium entry/calreticulin/scavenger receptor A pathways。研究首次發(fā)現(xiàn)嘌呤受體P2Y6R調(diào)控巨噬細胞泡沫化進而參與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的作用和分子機制，篩選并確證維生素B1的輔酶形式焦磷酸硫胺素（TPP）具有優(yōu)異的P2Y6R抑制活性，超生理劑量的TPP可有效改善小鼠動脈粥樣硬化，為動脈粥樣硬化的治療和預防提供了新策略。藥學院博士生李葉紅、博士后周夢澤、蘇州大學藥學院李環(huán)球副教授為本論文的共同第一作者，我校胡慶華教授為本文的獨立通訊作者，中國藥科大學為第一通訊單位。
本項研究揭示了動脈粥樣硬化中的新病機。研究人員基于臨床樣本、動脈粥樣硬化動物模型發(fā)現(xiàn)P2Y6R在動脈粥樣硬化病程中高表達，通過單細胞測序數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)高表達的P2Y6R主要定位于巨噬細胞中。進一步構(gòu)建了巨噬細胞特異性P2Y6R敲除小鼠，12周高脂飲食喂養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)：與對照組小鼠相比，巨噬細胞P2Y6R敲除的小鼠中主動脈斑塊明顯減少。通過轉(zhuǎn)錄組學測序、pull down實驗、蛋白組學等實驗方法揭示了P2Y6R參與動脈粥樣硬化的深層機制，P2Y6R通過激活PLCβ/SOCE/CALR介導的鈣離子信號，引起清道夫受體SR-A表達的上調(diào)，從而加速脂質(zhì)攝取導致巨噬細胞泡沫化。
研究人員以P2Y6R為靶點，從老藥新用數(shù)據(jù)庫中篩選具有P2Y6R抑制活性和巨噬細胞泡沫化抑制作用的藥物，發(fā)現(xiàn)維生素B1的輔酶TPP具有優(yōu)異的抑制活性（IC50 = 3.426 nM）。細胞水平明確了TPP減少脂質(zhì)攝取，抑制巨噬細胞泡沫化的作用。動物水平研究明確了大劑量TPP可減少動脈粥樣硬化小鼠主動脈斑塊的產(chǎn)生。利用P2Y6R敲除小鼠，證實TPP依賴P2Y6R發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用，為動脈粥樣硬化患者的治療和動脈粥樣硬化性心血管疾病高危患者的預防提供了新策略（見下圖）。
以上工作獲得國家自然科學基金（NSFC81872867）和江蘇省自然科學基金（BK20211223）的資助。
全文鏈接：https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad796
P2Y6R調(diào)控巨噬細胞泡沫化參與動脈粥樣硬化的示意圖
（供稿單位：藥學院，生命科學與技術學院，撰寫人：劉華，審稿人：黃欣、鄭詩翌）
