近日，國(guó)際著名期刊Angewandte Chemie International Edition（IF:16.823）在線發(fā)表了中國(guó)藥科大學(xué)理學(xué)院張曉進(jìn)教授團(tuán)隊(duì)最新研究成果——In situ inhibitor synthesis and screening by fluorescence polarization: an efficient approach for accelerating drug discovery。張曉進(jìn)教授和牛津大學(xué)化學(xué)系Christopher J. Schofield教授為本文的通訊作者，理學(xué)院化學(xué)系藥物化學(xué)專業(yè)李治紅博士畢業(yè)生和伍悅博士研究生為本文的共同第一作者，中國(guó)藥科大學(xué)為本文第一通訊單位。
藥物先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)往往是藥物早期研發(fā)的限速步驟之一，經(jīng)典的先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)須經(jīng)歷“設(shè)計(jì)－合成－分離純化－靶標(biāo)活性評(píng)價(jià)”的循環(huán)優(yōu)化的過(guò)程，研究周期較長(zhǎng)。鑒于此，張曉進(jìn)教授團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新提出了基于熒光偏振（FP）檢測(cè)技術(shù)的高通量靶標(biāo)原位抑制劑合成與篩選（ISISS）的藥物發(fā)現(xiàn)策略。ISISS方法包含三個(gè)步驟：1）于384孔板中加入靶標(biāo)蛋白、緩沖液及合成片段；2）利用“生物正交反應(yīng)”在蛋白原位高通量快速完成抑制劑合成；3）加入熒光探針，利用酶標(biāo)儀檢測(cè)FP信號(hào)值，即可高通量獲得每個(gè)組合化合物對(duì)靶標(biāo)的結(jié)合活性數(shù)據(jù)。ISISS方法集 “靶標(biāo)原位抑制劑的高通量合成、高通量活性篩選”為一體，極大地提高了創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化效率。
圖1 靶標(biāo)原位抑制劑合成與篩選（ISISS）策略
本論文研究將ISISS技術(shù)成功應(yīng)用于細(xì)胞氧感受器——脯氨酰羥化酶的小分子抑制劑的藥物發(fā)現(xiàn)中。基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)特征，以“酰肼+醛→酰腙”的生物正交反應(yīng)為基礎(chǔ)，利用酰肼片段A（5個(gè)）和醛片段B（102個(gè)，為商業(yè)化起始原料），經(jīng)過(guò)兩輪ISISS篩選與優(yōu)化，快速獲得高活性候選分子A2B101（Ki = 27 nM），體內(nèi)研究表明其口服抗貧血藥效與上市藥物羅沙司他相當(dāng)。 ISISS技術(shù)對(duì)其他靶向抑制劑的研發(fā)具有廣泛適用性，可減少新藥研發(fā)早期先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化過(guò)程的研發(fā)投入，大幅度降低時(shí)間成本，助力靶向小分子創(chuàng)新藥物研發(fā)。
圖2 ISISS策略在靶向細(xì)胞氧感受器新藥發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用
該研究工作得到江蘇省杰出青年基金、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、中國(guó)藥科大學(xué)興藥學(xué)者計(jì)劃等資助以及江蘇省藥物分子設(shè)計(jì)與成藥性優(yōu)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的支持。
文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202211510
（供稿單位：理學(xué)院，撰寫人：王亞茹，審稿人：黃欣、吳旻玥）
