近日，中藥學院戴岳教授團隊在藥學學科頂尖期刊Acta Pharmaceutica Sinica B（IF: 14.7）和綜合學科一流期刊Journal of Advanced Research（IF: 11.4）相繼發表激活雌激素受體β（ERβ）改善炎癥性腸病（IBD）的系列研究成果。
潰瘍性結腸炎（UC）是一種慢性非特異性炎癥性腸病（IBD），傳統療法主要依賴抗炎藥物和免疫抑制劑，但大多療效一般，難以阻止疾病的進展和復發。究其原因，可能是由于這些藥物對黏膜創面無直接影響，腸道抗原持續入侵固有層，導致腸道炎癥遷延不愈。而實現黏膜愈合的UC患者的并發癥發生率、住院風險和手術干預率均顯著降低，表明黏膜愈合是UC治療的終極目標，黏膜愈合促進劑值得期待。臨床資料顯示，雌激素水平與UC疾病嚴重程度呈負相關，ERβ為腸道中雌激素受體的主要形式，其是否/如何促進黏膜愈合尚未見研究。
研究團隊首次報道，UC患者結腸上皮細胞ERβ活化水平與黏膜愈合程度呈顯著正相關。采用DSS誘導的小鼠結腸炎和活檢引起的小鼠結腸機械損傷兩種模型證實，ERβ活化能夠顯著促進黏膜愈合，其機制可概括為：ERβ抑制支鏈氨基酸轉運，增強結腸上皮細胞自噬并激活黏著斑激酶，加速黏著斑周轉和結腸上皮細胞遷移，最終加速黏膜愈合。此外，ERβ激動劑與UC一線治療藥物5-氨基水楊酸聯用后，顯著增強后者的療效，這一發現有望推動UC治療新策略的開發。相關工作以“Facilitation of mucosal healing by estrogen receptor β in ulcerative colitis through suppression of branched-chain amino acid transport and subsequent triggering of autophagy in colonic epithelial cells”為題發表在Acta Pharmaceutica Sinica B上，中藥學院博士研究生郭一磊和祝艷榮為本論文的共同第一作者，戴岳教授和夏玉鳳教授為共同通訊作者，中國藥科大學為唯一通訊單位。
全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.11.014
ERβ活化促進結腸黏膜愈合的機制示意圖
另一方面，細胞因子-趨化因子網絡在IBD的發生發展中發揮重要作用，靶向細胞因子、趨化因子及其相關受體的藥物在誘導和維持IBD緩解中顯示明確的療效。ERβ活化可調節多種細胞因子和趨化因子的表達，提示其可能對IBD狀態下細胞因子-趨化因子網絡具有調控作用。
研究團隊首次報道，UC患者結腸組織中ERβ表達水平與IL-1β含量呈負性相關，ERβ活化抑制結腸組織IL-1β產生的主要效應細胞是巨噬細胞，其機制可概括為：ERβ活化下調巨噬細胞鈣敏感蛋白CaSR表達，降低胞內鈣水平，阻遏NLRP3炎癥小體組裝，抑制IL-1β產生。相關工作以“Estrogen receptor β activation alleviates inflammatory bowel disease by suppressing NLRP3-dependent IL-1β production in macrophages via downregulation of intracellular calcium level”為題發表在Journal of Advanced Research上，中藥學院博士研究生祝艷榮和郭一磊為本論文的共同第一作者，中藥學院戴岳教授和魏志鳳副教授為共同通訊作者，中國藥科大學為唯一通訊單位。
全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.06.004
ERβ活化抑制IBD狀態下結腸巨噬細胞IL-1β產生的機制示意圖
以上研究得到了國家自然科學基金（No. 82073861, 82174049）和中國藥科大學“雙一流”學科創新團隊建設項目（CPU2022QZ31）的資助。
（供稿單位：中藥學院，撰寫人：張文杰，審稿人：劉帆、吳旻玥）
