近日，共識(shí)一流期刊Cell Metabolism雜志在線發(fā)表了我校郝海平教授團(tuán)隊(duì)題為Psychological Stress-induced Microbial Metabolite Indole-3-acetate Disrupts Intestinal Cell Lineage Commitment的最新研究成果。該研究揭示了慢性精神應(yīng)激誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞損傷易感性的腦-腸信號(hào)傳遞與代謝調(diào)控新機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了具有臨床監(jiān)測(cè)應(yīng)用價(jià)值的菌群代謝標(biāo)志物。我校藥學(xué)院博士生魏崴、碩士畢業(yè)生劉雅利以及博士后侯園龍為本文的共同第一作者，郝海平教授、王廣基院士、鄭嘯教授與東南大學(xué)袁勇貴教授為共同通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為論文第一通訊單位。該論文被Cell Metabolism雜志選為3月刊封面文章，同時(shí)，Nature主頁(yè)以NEWs的形式對(duì)該研究進(jìn)展進(jìn)行同步報(bào)道。
流行病學(xué)研究表明，長(zhǎng)期暴露于精神心理壓力會(huì)驅(qū)動(dòng)多種疾病的發(fā)生發(fā)展。例如，現(xiàn)代社會(huì)慢性精神心理壓力與炎癥性腸病、腸易激綜合征等腸道疾病高發(fā)密切相關(guān)。然而，目前人們對(duì)于精神應(yīng)激下腦-腸雙向信號(hào)傳遞機(jī)制，特別是心理壓力如何傳遞并擾動(dòng)腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)仍然知之甚少。圍繞以上問題，郝海平教授團(tuán)隊(duì)基于前期建立的慢性束縛應(yīng)激小鼠模型及足底電擊模型，發(fā)現(xiàn)慢性心理壓力暴露會(huì)引發(fā)不可逆的小腸上皮細(xì)胞功能紊亂。通過(guò)類器官培養(yǎng)、腸干細(xì)胞分化譜系示蹤及多組學(xué)方法，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)以上表型與精神應(yīng)激下小腸干細(xì)胞（ISC）線粒體生物能和功能穩(wěn)態(tài)破壞有關(guān)。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過(guò)化學(xué)干預(yù)、無(wú)菌小鼠、代謝組學(xué)及工程菌構(gòu)建等實(shí)驗(yàn)手段發(fā)現(xiàn)鼠乳桿菌(L. murinus) 及代謝物吲哚-3-乙酸（IAA）在應(yīng)激誘導(dǎo)的ISC譜系分化異常中發(fā)揮關(guān)鍵作用。后續(xù)機(jī)制研究表明IAA作為代謝信號(hào)抑制ISC線粒體生物能從而以細(xì)胞固有的方式破壞其譜系分化、加重腸上皮細(xì)胞損傷，而補(bǔ)充三羧酸循環(huán)中間體α-酮戊二酸可有效挽救IAA 誘導(dǎo)的體內(nèi)外損傷。最后，研究團(tuán)隊(duì)在患有不同精神困擾的臨床患者中證實(shí)精神應(yīng)激下腸道菌群IAA產(chǎn)生能力持續(xù)增加并與腸道功能障礙相關(guān)。
該研究通過(guò)多學(xué)科技術(shù)手段，揭示了精神應(yīng)激下微生物失調(diào)驅(qū)動(dòng)腸干細(xì)胞分化異常的信號(hào)分子及其機(jī)制，為后續(xù)開展腦腸軸信號(hào)傳遞、靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)及藥物精準(zhǔn)干預(yù)研究提供了新思路與潛在新靶點(diǎn)。該研究工作受到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金創(chuàng)新研究群體項(xiàng)目、國(guó)家高層次青年人才計(jì)劃、中國(guó)藥科大學(xué)興藥學(xué)者計(jì)劃等資助，得到多靶標(biāo)天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及江蘇省藥物代謝動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等平臺(tái)的大力支持。
原文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00477-1
Nature官網(wǎng)報(bào)道鏈接：https://www.nature.com/articles/d41586-024-00188-4
示意圖
（供稿單位：藥學(xué)院，撰寫人：劉華，審核人：沈玲玲）
