近日，權(quán)威期刊Advanced Functional Materials在線(xiàn)發(fā)表了我校理學(xué)院鐘文英教授團(tuán)隊(duì)的最新研究成果“Triple Enzyme-Regulated Molecular Hydrogels for Carrier-Free Delivery of Lonidamine”。鐘文英教授和徐克明副研究員為本文的共同通訊作者，課題組2018級(jí)博士生吳燦為本文第一作者，中國(guó)藥科大學(xué)為本文唯一通訊單位。論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202104418。

腫瘤微環(huán)境中存在多種高表達(dá)的生物酶，這些酶對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。由于廣泛存在于癌細(xì)胞的多個(gè)細(xì)胞器，它們往往無(wú)法被小分子藥物精準(zhǔn)靶向。近年來(lái)，利用生物酶來(lái)調(diào)控超分子自組裝，構(gòu)建水凝膠載藥體系，是腫瘤診療的新策略之一。其中，酶促自組裝（Enzyme-Instructed Self-Assembly）可利用癌細(xì)胞高表達(dá)的堿性磷酸酶或其他蛋白酶，觸發(fā)多肽小分子自組裝形成納米纖維，進(jìn)而選擇性殺死癌細(xì)胞。由于自組裝多肽分子具有良好的靶向性和生物相容性，這類(lèi)超分子水凝膠在腫瘤診療上備受關(guān)注。

鑒于此，該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種具有三酶響應(yīng)性的自組裝多肽分子LND-1p-ES，用于藥物氯尼達(dá)明（Lonidamine，簡(jiǎn)稱(chēng)LND）的無(wú)載體遞送。LND-1p-ES主要組成部分有：（i）LND作為頭基，既可增強(qiáng)多肽的自組裝能力，又能在胞內(nèi)蛋白酶作用下緩慢釋放純藥；（ii）Gly-Phe-Phe-Tyr序列，用于增強(qiáng)多肽序列的自組裝能力；（iii）磷酸化酪氨酸部分，作為堿性磷酸酶（ALP）的底物；（iv）琥珀酸單酯部分，作為酯酶（CES）的底物。由于ALP位于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)，而CES主要位于細(xì)胞質(zhì)，因此癌細(xì)胞高表達(dá)的ALP和CES可對(duì)LND-1p-ES的胞內(nèi)自組裝進(jìn)行時(shí)空調(diào)控。細(xì)胞膜表面的ALP首先催化LND-1p-ES轉(zhuǎn)化為LND-1-ES，觸發(fā)初級(jí)自組裝。之后，LND-1p-ES/LND-1-ES進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，在胞內(nèi)ALP和CES共同作用下轉(zhuǎn)化為凝膠因子LND-1-OH。后者在細(xì)胞內(nèi)形成致密的納米纖維網(wǎng)絡(luò)，不僅能干擾肌動(dòng)蛋白的組裝、提高癌細(xì)胞的ROS水平，還可作為藥物儲(chǔ)庫(kù)，在胞內(nèi)蛋白酶的作用下緩慢釋放LND，通過(guò)破壞線(xiàn)粒體功能誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。

該研究的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)：設(shè)計(jì)的LND-1p- ES分子集藥物與載體于一體，并利用三酶時(shí)空調(diào)控其自組裝過(guò)程，將LND前藥選擇性遞送至癌細(xì)胞。與LND純藥、單酶響應(yīng)性或無(wú)響應(yīng)性對(duì)照水凝膠相比，LND-1p-ES水凝膠治療組的體內(nèi)外抗癌效果顯著。此外，LND-1p-ES水凝膠在注射部位刺激性小，對(duì)小鼠主要器官的形貌無(wú)明顯影響，表現(xiàn)出具有良好的生物相容性。該研究利用癌細(xì)胞高表達(dá)的多種生物酶來(lái)增強(qiáng)氯尼達(dá)明的抗癌效果，為多肽納米材料的構(gòu)建和藥物遞送提供了一種通用策略。未來(lái)，可利用病灶部位存在的其他信號(hào)分子，調(diào)控多肽-藥物偶聯(lián)分子的自組裝行為，在疾病靶向的功能性軟材料的開(kāi)發(fā)上具有良好的應(yīng)用前景。

該研究工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號(hào)：51973234，21775165），江蘇省基礎(chǔ)研究計(jì)劃面上項(xiàng)目（編號(hào)：BK20191326）和中國(guó)藥科大學(xué)雙一流學(xué)科高原項(xiàng)目（編號(hào)：CPU2018GY25）等資助。

（供稿單位：理學(xué)院，撰寫(xiě)人：徐克明，審稿人：吳旻玥）