近日，藥學院王磊/尤啟冬團隊在靶向分子伴侶系統(tǒng)復雜蛋白互作的小分子藥物設計方向取得進展，相關成果發(fā)表于權威期刊Angewandte Chemie International Edition（IF: 16.6）和學科頂尖期刊Journal of Medicinal Chemistry。
HSP90-CDC37-PP5-Kinase分子伴侶復合物體系調節(jié)蛋白激酶成熟，并且在腫瘤發(fā)展進程中發(fā)揮重要作用。如何實現(xiàn)該復雜體系的精細化調控以獲得適宜的治療窗口是困擾學界已久的藥物設計難題。CDC37是重要的共伴侶蛋白，負責識別蛋白激酶并交由HSP90完成折疊成熟，是潛在的藥物靶標。然而，CDC37蛋白表面缺乏經典藥物口袋，小分子設計困難。
近日，王磊/尤啟冬團隊、上海交通大學醫(yī)學院的張健教授、恒瑞醫(yī)藥全球研發(fā)總裁張連山教授作為共同通訊作者在Angew. Chem發(fā)表題為“Allosteric CDC37 inhibitor disrupts chaperone complex to block CDK4/6 maturation”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了首個靶向CDC37的小分子化合物DDO-6079，其以變構作用機理同時實現(xiàn)了對HSP90-CDC37和CDC37-CDK4/6復雜蛋白互作的協(xié)同抑制。此外，研究還闡明了DDO-6079逆轉Palbociclib耐藥的機制，結果表明DDO-6079通過抑制CDK4/6的成熟和降低CDK6蛋白的熱穩(wěn)定性，進而恢復CDK4/6抑制劑在耐藥細胞中的敏感性。2021級博士生張立曉、2020級博士生劉偉、上海交通大學醫(yī)學院助理研究員鄭振、藥學院副教授張秋月、2021級碩士生何彥儀為本文共同第一作者。
PP5也是一種重要的共伴侶蛋白，同時具有磷酸酶屬性，負責調節(jié)底物蛋白的磷酸化狀態(tài)。為明確調控PP5的繼發(fā)生物學效應，王磊/尤啟冬團隊同時進行PP5抑制劑和激動劑開發(fā)，相關成果先后在J. Med. Chem上發(fā)表。PP5抑制劑28a可誘導細胞周期阻滯和逆轉TMZ耐藥性；PP5激動劑DDO-3711的研究解決了因PP5自抑制狀態(tài)產生的激動劑設計難題，還發(fā)現(xiàn)其與HSP90抑制劑聯(lián)合使用在降低熱休克蛋白毒性方面的潛在價值。兩項研究探索了PP5調控效應及應用，為PP5的研究和應用提供了新的工具和思路。
示意圖
以上工作獲得了國家自然科學基金、江蘇省自然科學基金、中國科協(xié)青年人才托舉工程、中國博士后科學基金、中國藥科大學興藥青創(chuàng)學者培育等項目的資助。
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https://doi.org/10.1002/anie.202413618
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01304
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00722
（供稿單位：藥學院，撰寫人：劉華，審稿人：劉帆、吳旻玥）